对照组（33例）。两组均采用三维适形放疗（3D-CRT）。试验组放疗期间予以mFOLFOX6方案同步化疗， 对照组放疗期间予以PF方案同步化疗。分析两组近期疗效、治疗毒性反应。结果 试验组近期总有效率为92.59%， 高于对照组的75.76%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。两组主要毒性为骨髓抑制、消化道反应及神经毒性反应。骨髓抑制主要表现为白细胞减少， 其中试验组Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为22.2%（6/27）， 对照组为27.3%（9/33）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。消化道反应主要表现为放射性食管炎、恶心、呕吐。两组均未发生Ⅲ度以上食管炎；试验组恶心、呕吐发生率29.6%（8/27） 对照组为60.6%（20/33）， 比较差异有统计学意义（P=0.017<0.05）。两组外周神经毒性均为轻度， 试验组发生率为66.7%（18/27）， 对照组为57.6%（19/33）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有不良反应经对症治疗后均可缓解， 患者能良好耐受。结论 与传统PF方案同步放化疗比较， mFOLFOX6方案同步放化疗治疗非手术食管鳞癌患者近期总有效率较高， 近期疗效好， 不良反应可耐受， 值得进一步研究。
【关键词】 非手术食管癌；同步放化疗；mFOLFOX6方案；PF方案
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.012
【Abstract】 Objective To compare difference of curative effects between mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy and PF regimen in concurrent radiochemotherapy for non-operative esophagus cancer patients. Methods A total of stage Ⅱ/Ⅲ non-operative esophagus squamous carcinoma patients were randomly divided into experimental group （27 cases） and control group （33 cases）. Both groups received three-dimensional conformal radiation therapy （3D-CRT）. The experimental group received mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy in treatment， and the control group received PF regimen in concurrent radiochemotherapy instead. Analysis was made on short-term curative effect and toxic reactions in treatment in the two groups. Results The experimental group had higher short-term total effective rate as 92.59% than 75.76% in the control group， while their difference had no statistical significance （P>0.05）. Main toxic reactions in both groups included myelosuppression， gastrointestinal reactions and neurotoxic reactions， with leucopenia as the main manifestation in myelosuppression. The experimental group had incidence of grade Ⅲ～Ⅳ myelosuppression as 22.2% （6/27）， which was 27.3% （9/33） in the control group， and the difference had no statistical significance （P>0.05）. Main manifestations of gastrointestinal reactions included radiation esophagitis， nausea and emesis. There was no case with oesophagitis over grade Ⅲ in the two groups. The experimental group had incidence of nausea and emesis as 29.6% （8/27）， which was 60.6% （20/33） in the control group， and their difference had statistical significance （P=0.017<0.05）. Both groups had mild peripheral neurotoxicity， and the experimental group had its incidence as 66.7% （18/27）， which was 57.6% （19/33） in the control group. Their difference had no statistical significance （P>0.05）. Symptomatic treatment showed remission in all adverse reactions， along with good tolerance in patients. Conclusion Comparing traditional PF regimen in concurrent radiochemotherapy， mFOLFOX6 regimen radiochemotherapy provides high Short-term total effectiveness， excellent short-term curative effect and tolerable adverse reactions in the treatment of non-operative esophagus squamous carcinoma patients. This method is worth further research.
【Key words】 Non-operative esophagus cancer； Concurrent radiochemotherapy； mFOLFOX6 regimen； PF regimen
我国是食管癌的高发国家， 2003～2007年中国食管癌男、女性发病率和死亡率均居全球第一位[1]。对于非手术的食管癌患者， PF方案同步放化疗是标准的治疗方案。但疗效欠理想。局控失败为主要问题， 局部或区域失败和病灶未控制率高达47%， 中位生存期仅12.5个月。随着化疗药物的更新， 寻找新的化疗方案联合放疗提高非手术食管癌的治疗效果成为研究热点。在临床实践中发现含奥沙利铂方案可能是非手术食管癌同期放化疗方案选择的新方向。本研究设计了mFOLFOX6方案与PF方案同步放疗对比治疗非手术食管癌的随机对照试验， 初步比较两种方案同步放疗的临床疗效与安全性， 现报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选择2014年3月～2016年6月在佛山市顺德区中医院住院治疗并经病理学确诊的60例Ⅱ/ Ⅲ 期非手术食管鳞癌患者为研究对象。入组标准：①病理学确诊的食管鳞癌患者；②初治患者；③按AJCC第7版分期， 选取Ⅱ/Ⅲ期非手术食管癌患者（包括不可手术患者及可手术但不愿手术患者）；④Karnofsky评分≥70分；⑤白细胞计数>4.0×109/L， 血红蛋白≥90 g/L， 血小板>100×109/L， 转氨酶≤正常值上限的2.5倍， 血肌酐正常。按照隨机分组的原则分为试验组（27例）和对照组（33例）。
1. 2 治疗方法
1. 2. 1 放疗 两组患者采用相同的放疗计划设计。设备采用6MV-X高能直线加速器。体位固定采用体膜固定。所有患者CT模拟定位， 根据CT图像结合食管镜和食管钡餐检查， 在计划系统内勾画肿瘤靶区（GTV）， 包括扫描所见的原发灶及转移的区域淋巴结；临床靶区（CTV）为GTV前后左右四周外放0.8 cm， 外放后将解剖屏障包括在内时需作调整。上下两端各放3～5 cm， 或在有淋巴结转移层面的上下各放1.5～2 cm。计划靶区（PTV）在CTV的基础上外放0.5 cm。95%PTV为处方剂量。95%PTV 50 Gy/25F。
1. 2. 2 化疗 试验组采用mFOLFOX6同步放化疗治疗。放疗期间予以奥沙利铂85 mg/m2， i.v.drip d1+亚叶酸钙400 mg/m2，
i.v.drip d1+氟尿嘧啶400 mg/m2， i.v. d1+氟尿嘧啶2.4 g/m2， 微泵持续灌注46 h。14 d为1个疗程， 连续2周期。对照组采用PF同步放化疗治疗。放疗期间予以顺铂25 mg/m2， i.v.drip d1～3+氟尿嘧啶500 mg/m2， i.v.drip d1～5， 28 d为1个疗程， 连续2周期。
1. 3 观察指标及疗效判定标准 放疗后1个月分别对两组患者疗效评价及毒性反应进行评价。临床疗效：同步放化疗结束后及结束后4周通过食管CT评价肿瘤消退情况， 肿瘤近期疗效按WHO颁布的可测量病灶WHO疗效测量指标进行评价， 分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及疾病进展（PD）。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。毒性反应评价：根据治疗期间血常规、肝肾功能、皮肤黏膜反应、消化道反应、神经毒性等方面评价急性毒副反应。
1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2. 1 近期疗效 随访至2016年10月， 全部患者按计划完成治疗， 随访率100%。试验组患者CR18例， PR7例， SD2例， PD0例， 近期总有效率为 92.59%， 对照组患者 CR15例， PR10 例， SD8例， PD0例， 近期总有效率为75.76%。比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2. 2 毒副反应 两组主要毒性为骨髓抑制、消化道反应及神经毒性反应。骨髓抑制主要表现为白细胞减少， 其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制试验组6例（22.2%）， 对照组9例（27.3%）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。消化道反应主要表现为放射性食管炎、恶心、呕吐。两组均未发生Ⅲ度以上食管炎；试验组恶心、呕吐发生率29.6%（8/27） 对照组为60.6%（20/33）， 比较差异有统计学意义（P=0.017<0.05）。两组外周神经毒性均为轻度， 试验组发生率为66.7%（18/27）， 对照组为57.6%（19/33）， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有不良反应经对症治疗后均可缓解， 患者能良好耐受。
3 讨论
中国是世界上食管癌的高发国家， 男女合计的世界调整死亡率为23.53/10万[1]。同期放化疗是非手术的食管癌的标准治疗方法[2]。1992年Herskovic 等[3]在新英格兰杂志发表了RTOG8501的Ⅲ期试验结果， 同步放化疗可明显改善患者局部控制率及总生存率。1999年Cooper等[4]报道了RTOG8501的最终报告， 确立了同步放化疗作为不能手术治疗食管癌患者的标准治疗。但局控失败仍为主要问题。为改善局控率， RTOG9405对不同剂量的同步放化疗进行了比较， 结果显示放疗剂量>50.4 Gy没有能够改善生存和提高局控率， 增加同步放化疗的放疗剂量并不能增加获益[5-12]。因此， 寻找更优化同步放化疗方案成为研究热点。
奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成的FOLFOX方案目前有7种， 临床最为常用的是mFOLFOX6[13-17]。基于N9741试验[6]， 美国国立综合癌症网络（NCCN）将FOLFOX方案推荐为晚期结直肠癌的一线化疗标准方案。不少学者将该方案应用于晚期食管癌， 同样取得了满意的效果[7， 8]。本研究对比mFOLFOX6同步放化疗与传统PF同步放化疗治疗不可手术食管癌的近期疗效。试验组近期总有效率为92.59%， 高于对照组的75.76%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。试验组主要治疗毒性表现为骨髓抑制和神经毒性， 而恶心呕吐等消化道反应的发生率较对照组低（P<0.05）， 治疗毒性可良好耐受。
综上所述， mFOLFOX6同步放化疗治疗非手术食管癌， 近期总有效率较高， 不良反应可耐受， 值得进一步推广应用。由于随访时间尚短， 1年无进展生存率及对远期生存获益影响仍有待进一步随访观察。
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[收稿日期：2017-02-21]