问题的提出
近几年，致死性药物相互作用时有报告，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁（pentostatin，酶抑制剂）与环磷酰胺等。据美国估计，从1966年到1996年的30年中共39个前瞻性研究统计表明，住院患者的严重不良反应发生率为6.7％，致死性不良反应发生率为0.32％，仅1994年因此而死亡者为106000例。因药物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4～6位。问题的严重性，还可以从最近美国FDA的几位官员发表的一篇令人深思的重要文章中得到反映。因为它集中讨论了新批准药物的安全性。在1980年到1998年的近20年里，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出。其中非甾体抗炎药4个，抗高血压药和减肥药各两个，利尿药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗组织胺药、以及抗菌药各一个。更为严重的是，有5种新药是在1997年11月至1998年12月一年中撤出的。对上述13种新药的审评同样是非常严格的，审评时间最长的是75个月，但它们上市后寿命最短的只有4个月，分别是苯恶洛芬、替马沙星和氟司喹南。最长的是芬氟拉明，为290个月。这些药物II期临床观察的病例最少的是芬氟拉明，为340例；最多的是特非那定，为5000例。它们上市后患者应用人数最少的是60万，为美贝拉地尔，最多的是750万，为特非那定。是什么原因使这些药物被撤出市场呢？就是因为陆续发现了未曾预料的严重不良反应。如二个减肥药芬氟拉明与右芬氟拉明可致心瓣膜缺损和肺动脉高压。另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生了严重的代谢性相互作用，特非那定和美贝拉地尔就属此例。
P450酶及其分类
药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用（metabolic interaction）发生率最高，约占药动学相互作用的40％，临床意义也最为重要。
药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。由于该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，因此由P450催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍然以肝脏为主。肝P450由三部分组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NADPH－细胞色素C还原酶），以及磷脂（磷脂酰胆碱），分子量约45000～55000道尔顿。代谢性相互作用的96％是由P450酶系介导。
P450酶系一般简称药酶，是1958年由Klingberg和Gorfinkle鉴定出它在还原状态下可与CO结合，并在波长为450nm处有一最大吸收峰，故名之。此酶除使少数前体药物（prodrug）代谢后生成活性代谢物起作用外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。
P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。1993年Nelson等制定了根据P450分子的氨基酸序列、能够反映种族间P450基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡P450基因表达的P450酶系氨基酸同源性大于40％的视为同一家族（family），以CYP（Cytochrome P450之缩写）后标一阿拉伯数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55％者为同一亚族（subfamily），在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。
CYP3A基因位于人的第7号染色体，根据核苷酸序列的不同，CYP3A有3、4、5、7四种亚型，但CYP3A3可以认为是CYP3A4的一种等位基因突变型，在人体中无活性表达，故实际上只有3种。
P450酶的诱导与抑制
肝微粒体细胞色素P450混合功能酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（酶促作用）、使其它药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂；抑制或减弱药酶活性（酶抑作用）、减慢其它药物代谢、导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。
一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70％；酶促作用占23％，其它为7％。目前，大多数严重相互作用，不仅给患者招致人身危害和死亡，也使一些新药因此而迅速退出历史舞台。
在药物相互作用中，促使其它药物代谢改变的药物，称为促变药（precipitant drug），而被改变的药物称为受变药（object drug）。如新近报告依曲康唑每日200mg与非洛地平（络合喜）每日5mg并用4日后，因依曲康唑（促变药）抑制CYP3A4（酶抑作用），使非洛地平（主要被CYP3A4代谢，受变药）的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长约2倍，结果引致血压过度降低和心动过速。又如依曲康唑（促变药）使洛伐他汀（受变药）的AUC比安慰剂增加20倍以上，其活性代谢物――洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，结果引发骨骼肌溶解等不良反应。类似作用还发生在环孢素或红霉素（均为促变药），而导致肌痛或肌溶解危险性增加。反之，利福平（促变药）可使咪达唑仑或三唑仑的血药浓度减少90％以上（酶促反应），导致药效显著减弱。
由于P450的遗传多态性（Genetic polymorphism），使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。一般分为两种表型，即快代谢型EM（extensive metabolizer）和慢代谢型PM（poor metabolizer）。表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人群中的EM和PM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反应，有着重要意义。
系铃与解铃
发生在体内的、日益重要的代谢性相互作用，已引起人们的高度重视，能否防范于未然、做到事前预报呢？这个结目前是用体外实验方法来验证体内代谢过程的相互作用。以往只能做到定性水平。随着对药物代谢分子水平的认识和体外研究技术的进步，在许多情况下，能够成功地预测或评估体内发生的药物相互作用。美国FDA最近统计1992年至1997年共批准新分子实体（NMEs）194个，其中约30％在申报时提供了以代谢为基础的研究资料。关于药物代谢研究的发展速度非常快，1992年仅有10％的NMEs提供了体外相互作用的研究资料，但到了1997年就达到50％。如果按照药物类别统计，以神经系统药物最多，接近70％；其次为抗病毒药、心血管药、抗肿瘤药、胃肠道药等。在此期间尚未进行体外相互作用研究的有放射性药品、皮肤用药、牙科用药、抗炎药、镇痛药以及眼科用药和非处方药。如果按照给药途径统计，目前主要进行的几乎都是口服方法，其它途径研究较少。
迄今,体外研究方法仍然以化学反应为主，约占80％，即采用肝细胞微粒体为载体，选择CYP各亚族的标记抑制剂（又称探针抑制剂，probe inhibitors），测定促变药或受变药的IC50或抑制常数Ki，据此即可判定彼此间有无代谢性相互作用。例如，咪达唑仑的羟化代谢几乎完全依赖于CYP3A4，体外实验选择酮康唑为特异性抑制剂，测得抑制常数Ki<0.1umol/L，口服400mg酮康唑的血药浓度≥1umol/mL即可达到上述Ki，此时可使并用的咪达唑仑的清除率减少95％，这个预测被临床所证实每日口服400mg酮康唑，4天后，咪达唑仑清除率减少94％。目前常用的CYP酶标记抑制剂有：CYP1A2的拉呋茶碱（Furafylline）、咖啡因、α萘黄酮、氟夫沙明、乙酰苯胺、苯佐黄酮；CYP2A6的香豆素；2B6的奥芬那君（Orphenadrine）；2C8/9的磺胺苯吡唑、甲苯磺丁脲；2C19的S－美芬妥英（S-Mephenytoin）、奥美拉唑；2D6的奎尼丁、丁呋洛尔（Bufuralol）；2E1的二去氧胞苷、甲吡唑（Fomepizole）、P－硝基酚、苯胺、氯唑沙宗、异烟肼等；3A4/5的酮康唑、醋竹桃霉素、环孢素、红霉素、孕烯二酮、咪达唑仑、雌二醇、氨苯砜、克霉唑，以及4A的月桂酸（Lauric acid）等。
临床前的体外试验，基本上可以预测药物在体内发生相互作用的过程，从而大大减少上市后因严重相互作用而被淘汰的巨大风险，对未来开发新药具有重要意义。作为临床医师和药师，对此必须给予密切的关注，尽力把那些严重、甚至致死的相互作用减少到最低限度。（文章节选自孙忠实，朱珠《药物代谢性相互作用研究进展》）