摘要：朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）是一种少见的、病因尚不明确的单核-巨噬细胞异常增生性疾病，其临床表现具有多样性，累及多个系统，且发病机制复杂，目前主要认为是炎性髓样肿瘤，治疗上仍以联合化疗为主，随着靶向药物及骨髓移植应用逐渐增多，其并发症及不良反应需进一步解决。对于单系统受累LCH 患者预后较佳，临床报道治愈病例较多。而多系统受累LCH患者预后不佳，病死率高。本文就近年来有关LCH的发病机制、临床表现、诊断与治疗及预后进展进行综述。
关键词：朗格汉斯组织细胞增生症;单核-巨噬细胞异常增生;炎性髓样肿瘤
中图分类号：R55 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.012
文章编号：1006-1959（2019）19-0035-04
Progress in the Diagnosis and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis
ZHANG Ding1，ZHAO Bin2
（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350108，Fujian，China;
2.Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xiamen361009，Fujian，China）
Abstract：Langerhans cell histiocytosis （LCH） is a rare mononuclear-macrophage dysplasia with unclear etiology. Its clinical manifestations are diverse， involving multiple systems， and the pathogenesis is complex. At present， it is mainly considered to be an inflammatory myeloid tumor. The treatment is still based on combined chemotherapy. With the increasing application of targeted drugs and bone marrow transplantation， its complications and adverse reactions need to be further resolved. The prognosis of LCH patients with single system involvement is better， and more cases are reported in clinical reports. The multi-system involvement of LCH patients has a poor prognosis and a high mortality rate. This article reviews recent advances in the pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment， and prognosis of LCH.
Key words：Langerhans cell histiocytosis;Mononuclear-macrophage dysplasia;Inflammatory myeloid tumor
朗格汉斯细胞是（langerhans cell）起源于骨髓前体细胞的巨噬细胞（组织细胞），是单细胞系列的一部分。朗格汉斯细胞组织细胞增多症（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一种罕见的疾病，其特点是细胞的增殖表现出朗格汉斯细胞的表型特征。朗格汉斯组织细胞增生症多见于儿童，成人相对少见。研究报道其发病率为3～5/百万;大多数患者为3岁以下儿童，成人发病率约为1～2/百万。北欧国家的白种人发病率较高，而亚洲和非洲发病率较低[1，2]。本研究主要分析近5年国内外LCH的研究，探討LCH的诊治与预后。
1发病机制
目前LCH发病机制尚不明确，对于LCH是一种反应性炎症还是一种肿瘤性疾病存在较大的争议。有研究发现[3]，50%以上的LCH病例中存在致癌基因BRAF V600E突变，这对于理解LCH发病机制是一个重大突破。BRAF蛋白属于丝氨酸/苏氨酸激酶RAF的家庭，在MAPK （RAS-RAF-MEK-ERK）信号通路中起重要作用，并参与细胞的发育、分裂、增殖、迁移、分化及凋亡等多种生物学功能。V600E是BRAF中最常见的突变，是导致MEK和ERK下游结构活化的人类恶性肿瘤的主要驱动因素之一。Ozer Erdener等[4]的研究采用BRAF、ARAF、MAP2K1、MAP3K1基因直接测序技术，对38例儿童LCH组织标本中福尔马林固定石蜡包埋活检标本中提取的肿瘤DNA进行突变分析，结果显示BRAF V600E突变14例（36.8%），ARAF突变1例。MAP2K1和MAP3K1基因未发现突变，表明BRAF V600E突变可能是预测LCH疾病进展的一个重要标志，并可作为疾病复发和多系统疾病的靶向治疗候选。有研究发现，LCH中第二常见的突变基因是MAP2K1，也是MAPK通路的成员之一[5]，称为MEK1，位于BRAF下游，参与ERK1和ERK2的活化。基于上述研究发现，在2016年修订的组织细胞学会分类中将LCH 定义为炎性髓样肿瘤[6]。自从在LCH中发现BRAF V600E突变后，基因测序技术的进展揭示了几个驱动突变，并解决了LCH的分子病理生理学问题。目前广泛认为LCH是一个炎性肿瘤和单克隆过程。
2临床表现
LCH 患者一般分为单系统LCH（single system，SS-LCH）和多系统LCH（multi system，MS-LCH）。MS-LCH根据是否累及风险器官可分为高危型LCH（累及肝、脾和骨髓）和低危型LCH。LCH患者的临床表现与其病变年龄、细胞增生程度、累及组织和器官有关。LCH的临床表现多种多样，从可以自行缓解的单一器官疾病，到可能导致死亡的全身性和侵袭性疾病。任何器官都可以单独或联合受累，但骨骼和皮肤受累的频率更高。骨骼损害可出现病程任何阶段，病灶可单发或多发，淋巴结肿大多以颈部、腹股沟区易受累。肝脏受累可出现肝功能异常，肝脾肿大。胃肠道受累可出现呕吐，腹泻等。尿崩症是LCH中枢神经系统受累最常见的首发症状。孤立肺LCH（PLCH）是一种特殊类型的LCH，是成人患者最常见的临床表现。目前研究表明[7]，孤立肺LCH与吸烟密切相关;超过90%的患者是吸烟者，戒烟可以在不治疗的情况下缓解病情。李建红等[8]报道儿童LCH临床表现，主要有皮损、骨损害、淋巴结肿大、尿崩症等表现，其中75.0%患儿有皮肤损害。皮疹主要表现为丘疹、斑块、结节和脂溢性湿疹样损害两类。皮损发生年龄1个月～1岁不等，因其皮肤损害表现多样性，容易漏诊误诊。LCH临床表现可涉及多个相关学科，应加强各学科间的交流、合作，以此提高LCH诊断水平。
3诊断
2009年诊治指南指出，因为其表达标记物（CD1a+/CD207+）和组织病理学发现特有的Birbeck颗粒相似，电镜下发现Birbeck颗粒即可诊断。目前LCH确诊仍需进行严格控制的免疫组织化学检查，通常的免疫特征包括S100、CD1a和Langerin（CD207）的表达。赵丽等[9]报道儿童LCH皮损多样性，出现较早，应及时行皮肤活检及免疫组化染色，发现CD1a、Langerin、S-100均阳性。张丽丽等[10]报道LCH病理诊断中，Langerin、CD1a、S-100表达率均在90%以上，Langerin和CD1a敏感性高且特异性强，可为诊断提供重要价值。由于LCH可累及不易活检的器官和组织，从而延迟诊断。通过非侵入性诊断操作从LCH患者外周血中提取的cfDNA中检测到BRAF V600E突变。即所谓的“液体活检”。液体活检可以减轻这一困难，也有望成为新的研究热点[11]。
4治疗
4.1传统联合和化疗方案 对于SS-LCH 的治疗取决于發病部位，单系统皮肤受累的通过外用氮芥、糖皮质激素和口服氨甲蝶呤取得较好疗效。单灶性骨病变主要采用手术切除术或刮除术，对于MS-LCH或多发性骨病损的SS-LCH，强烈推荐全身治疗。虽然目前还没有确定标准的治疗方法，但VP方案（长春碱和泼尼松龙联合治疗）可以作为对儿童LCH的标准治疗方案。杨芳等[12]报道予泼尼松+长春地辛为基础治疗LCH患儿，临床症状得到缓解。另有研究表明[13]接受长春碱+泼尼松龙治疗的成人患者往往比儿童表现出更高的毒性，导致整体反应较差。阿糖胞苷或克拉屈滨可作为其首选的一线治疗。目前常用LCH 的化疗方案包括国际组织细胞协会的LCHⅠ～Ⅳ方案、日本的JLSG-96/02 方案和欧洲的DAL-HX83/DAL-HX90 方案等，有研究表明LCH-Ⅲ方案和国外方案的近远期疗效相仿，与国外研究的有效率及生存率差异不大[14]。
4.2挽救性和免疫治疗 部分LCH 患者在初始治疗后2 年内病灶复发，这类患者需要临床医生进行长期随访。病灶的部位及对化疗药物敏感性和复发有密切关系。这类患者可考虑使用大剂量阿糖胞苷、克拉屈滨及氯法拉滨进行挽救性治疗。推荐克拉屈滨联合阿糖胞苷作为MS-LCH的一线治疗方案。对于伴中枢神经系统病变的患者，原发或复发/难治性病例，克拉屈滨和阿糖胞苷因其血脑屏障穿透而优先考虑[15]。Simko SJ等[16]报道克拉屈滨为基础的治疗方案使复发难治性 LCH 的总生存率明显提高，可作为VP方案治疗复发难治性LCH无效的替代治疗。另有研究报道，阿糖胞苷联合克拉屈滨治疗高危多系统LCH，其有效率92%，5年生存率82%。氯法拉滨相较于克拉屈滨具有更强大的抗增殖和促凋亡作用，对克拉屈滨耐药的难治性LCH 推荐使用氯法拉滨[17]。Berres ML等[18]报道对于克拉屈滨、阿糖胞苷治疗无效的患儿，单用氯法拉滨使临床症状获持续缓解。甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博莱霉素对难治性LCH的短期化疗效果尚可[19]。LCH中TNF-α是重要的炎症细胞因子，TNF-α水平与LCH 疾病进展密切相关。TNF-α抑制剂可减少血液循环水平的TNF-α，并能减少IL-6 和IL-1水平。通过抑制细胞TNF-α水平取得较好的效果。然而由于缺少大样本数据的支持，该类药物的有效性和安全性需要进行更多临床试验加以验证。
4.3骨髓移植 造血干细胞具有强大的增殖、分化为各系成熟血细胞的功能和自我分化能力，造血干细胞移植是指通过大剂量放化疗或其他免疫抑制剂对移植受者进行预先处理，清除受者体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞输注给受者，使受者重新在体内建立正常造血和免疫功能。骨髓造血干细胞移植治疗适合于伴有危险器官受累的难治性LCH，通过移植前预处理方案的强度分为清髓造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）与非清髓造血干细胞移植（non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation，NST）。Veys PA等[20]报道HSCT治疗高危复发性LCH 患儿，可获得可观疗效，但其并发症多、病死率较高。由于移植较高的病死率，NST通过减低强度预处理可能成为补救性治疗方法。最近研究发现RIC-HSCT治疗高危组LCH 患儿，其生存率高于HSCT方案。Gabalec Filip等[21]报道1例患者在VP方案及克拉屈滨化疗无效后接受HSCT治疗，症状达到完全缓解。可见造血干细胞移植是目前LCH 的理想治疗方案，但其出现移植相关并发症（感染、间质性肺炎、器官衰竭、继发性恶性肿瘤等）及移植相关致死率同样不可忽视。目前HSCT方案强度的最佳选择尚不确定。方案强度对移植效果影响的研究需通过更多临床试验和研究中心探索，其有效性和安全性需要进一步验证。
4.4靶向治疗 由于对BRAF 、MAPK 及RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路中基因靶点突变等研究增多，因此基因靶向治疗成为LCH 的治疗的新手段。其中BRAF 抑制剂威罗非尼应用广泛，威罗非尼是美国FDA批准的第一种选择性BRAF抑制剂，用于治疗恶性黑色素瘤，尽管威罗非尼疗效显著，但有报道其导致鳞状细胞癌的发展等严重不良事件，并且大多数患者在停止治疗后早期复发。闫美玲等[22]研究显示，BRAF V600E抑制剂治疗小儿LCH，治疗后分子生物学、临床症状得到完全缓解，但需注意治疗期间加强护理，以防出现相关并发症。最近Diamond EL等[23]报道威罗非尼治疗22例埃尔德海姆-切斯特病患者和4例LCH患者，2年无进展生存率为86%，总生存率为96%，没有患者在最佳反应点出现病情进展，但所有患者都出现不良事件，迫使剂量减少或停止治疗。因此在治疗过程中出现的并发症、不良反应同样值得引起重视。而Papapanagiotou M等[24]的研究使用曲米替尼（一种MEK1/2抑制剂）成功治疗MEK1突变的MS-LCH，然而停药后皮损再发，需要再次治疗。同样由于缺少大样本数据的支持，对于靶向药物的远期有效性和安全性仍需要更多临床试验证据。
5预后
LCH 的预后与患者发病年龄、受累系统范围及初期疗效有关。发病年龄越小，受累系统越多，预后越差。有研究显示2岁以下儿童易发生多系统和风险器官受累，80.0%患儿多系统受累，55.0%患儿伴风险器官受累，且预后差[10]。英国研究中心纳入70例LCH患者，平均观察时间12年，观察到LCH相关的后遗症占56%，在多系统疾病和复发的患者中更为常见，早期诊断LCH患者10后年仍可出现神经后遗症，严重的神经后遗症导致患者极度虚弱，复发多数发生在诊断后的3年内。复发、中枢神经系统（CNS）损害以及放疗治疗与较高的后遗症发生率有关。长期随访对优化患者预后至关重要，同时进一步研究LCH的中枢神经系统疾病的预防和治疗，是保证预后的关键[25]。
6总结与展望
LCH的发病机制与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路相关，目前认为是炎性髓系肿瘤。LCH的临床表现多样性，容易误诊漏诊，需及时完善相关检查。对于诊断而言，病检发现Langerin仍是诊断本病的金标准，液体活检的诊断价值值得期待。多药联合化疗是当前主要治疗手段，其疗效得到肯定;靶向治療和骨髓造血干细胞移植等治疗方法成为研究热点，其相关并发症、副作用不可忽视，仍需更多前瞻性临床试验进一步研究。对于SS-LCH 患者预后尚可，临床报道的成功案例治疗经验值得借鉴。而MS-LCH 患者整体预后不佳，病死率高。仍需临床工作者加强多学科合作、长期随访、积累病例资料，对于LCH 的诊治和预后有重要作用。
参考文献：
[1]Horibe K，Saito AM，Takimoto T，et al.Incidence and survival rates of hematological malignancies in Japanese children and adolescents（2006-2010）：based on registry data from the Japanese Society of Pediatric Hematology[J].Int J Hematol，2013，98（1）：74-88.
[2]Swerdlow SH，Campo E，Pileri SA，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.In：Weiss LM，Jaffe R，Facchetti F，eds.WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[J].Blood，2016，127（20）：2375.
[3]Badalian-Very G，Vergilio J A，Degar B A，et al.recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis[J].Blood，2010，116（11）：1919-1923.
[4]Ozer Erdener，Sevinc Akin，Ince Dilek，et al.BRAF V600E Mutation： A Significant Biomarker for Prediction of Disease Relapse in Pediatric Langerhans Cell Histiocytosis[J].Pediatric and developmental pathology，2019，36（1）：69-86.
[5]Brown NA，Furtado LV，Betz BL，et al.High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis[J].Blood，2014，124（10）：1655-1658.
[6]Emile JF，Abla O，Fraitag S，et al.Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages[J].Blood，2016，127（22）：2672-2681.
[7]Tazi A，de Margerie C，Naccache JM，et al.The natural history of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis：a prospective multicentre study[J].Orphanet J Rare Dis，2015，10（3）：30.
[8]李建红，李萍，唐鹏跃，等.儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症20例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2018，32（6）：650-653.
[9]赵丽，赵林胜，苏海辉，等.以皮疹为首发症状的儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症19例临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2018，34（5）：550-552.
[10]张丽丽，刘玲，武强，等.15例儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理诊断及鉴别诊断[J].河北医科大学学报，2018，39（7）：817-821.
[11]KobayashiM，TojoA.Langerhans cell histiocytosis in adults：Advances in pathophysiology and treatment[J].Cancer Science，2018，109（12）：3707-3713.
[12]杨芳，王晓莉.儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症3例并文献复习[J].福建医药杂志，2018，40（5）：40-44，182.
[13]Tazi A，Lorillon G，Haroche J，et al.Vinblastine chemotherapy in adult patients with langerhans cell histiocytosis：a multicenter retrospective study[J].Orphanet J Rare Dis，2017，12（1）：95.
[14]刘玉洁，刘炜，陶箐，等.30例高危多系统性朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床病理特征并文献复习[J].临床与病理杂志，2018，38（10）：2094-2101.
[15]Héritier S，Hélias-Rodzewicz Z，Lapillonne H，et al.Circulating cellfree BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis[J].Br J Haematol，2017，178（3）：457-467.
[16]Simko SJ，McClain KL，Allen CE.Up-front therapy for LCH：is it time to test an alternative to vinblastine/prednisone[J].Br J Haematol，2015，169（2）：299-301.
[17]Craig Erker，Paul Harker-Murray，Julie-An Talano.Usual and unusual manifestations of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and langerhans cell histiocytosis[J].The Pediatric Clinics of North America，2017，64（1）：91-109.
[18]Berres ML，Lim KP，Peters T，et al.BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups[J].J Exp Med，2015，212（2）：281.
[19]Derenzini E，Stefoni V，Pellegrini C，et al.High efficacy of the MACOP-B regimen in the treatment of adult Langerhans cell histiocytosis，a 20 year experience[J].BMC Cancer，2015，15（1）：879.
[20]Veys PA，Nanduri V，Baker KS，et al.Haematopoietic stem cell transplantation for refractory langerhans cell histiocytosis：outcome by intensity of conditioning[J].Br J Haemato，2015，169（5）：711-718.
[21]Gabalec Filip，imkoviMartin，Zavelová Alběta，et al.Treatment of Multifocal Multisystem BRAF Positive Langerhans Cell Histiocytosis with Cladribine，Surgery and Allogenic Stem Cell Transplantation[J].Acta medica，2017，60（4）：152-156.
[22]閆美玲，张萌，黄琳，等.BRAF V600E抑制剂治疗小儿朗格罕斯组织细胞增生症的临床分析[J].中国新药杂志，2019，28（7）：886-890.
[23]Diamond EL，Subbiah V，Lockhart AC，et al.Vemurafenib for BRAF V600-Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans CellHistiocytosis：analysis of data from the histology-independent，phase 2，open-label VEBASKET Study[J].JAMA Oncol，2018（4）：384-388.
[24]Papapanagiotou M，Griewank KG，Hillen U，et al.Trametinibinduced remission of an MEK1-mutated langerhans cell histiocytosis[J].JCO Precis Oncol，2017（1）：1-5.
[25]Chow TW，Leung WK，Cheng FWT，et al.Late outcomes in children with Langerhans cell histiocytosis[J].Archives of Disease in Childhood，2017，102（9）：830-835.